La Obra Pía Establecimientos Españoles en Italia tiene su origen en una serie de disposiciones testamentarias y aportaciones de carácter fundacional de ciudadanos y entidades españolas que, para atenciones religiosas, benéficas y asistenciales se han venido produciendo a través de los tiempos primero con la Obra Pía de Castilla y posteriormente ya en el siglo XIII, también con la Obra Pía de Aragón. Sus inicios se remontan al siglo XI, cuando la Obra Pía de Castilla fundó una Iglesia de Santiago junto al Coliseo, que a principios del siglo XIV se incorporó a San Juan de Letrán. Esta iglesia subsistió hasta 1815 año en que fue demolida. A esta le siguió la fundación por el Infante Don Enrique -hermano de Alfonso X El Sabio- que posteriormente fue absorbida por la de Alfonso de Paradinas, Obispo de Ciudad Rodrigo, residente en Roma y gran benefactor de la institución.
Los trabajos de edificación de la iglesia sufrieron diversas interrupciones debido a la falta de recursos, pero los arquitectos que continuaron las obras (Bernardino Valperga, Francesco da Volterra, etc.) respetaron el proyecto original. Las tres capillas del lado derecho fueron construidas entre 1582 y 1588. Las del lado izquierdo lo fueron entre 1592 y 1594, gracias a la promoción de Cristobal Robuster, auditor de La Rota y luego obispo de Orihuela. El primitivo altar mayor se consagró en 1954. La bóveda de la nave se alzó entre 1596 y 1598. La del ábside, entre 1673 y 1675, bajo la dirección del arquitecto romano Giovanni Battista Contini. Todo el interior fue renovado por Giuseppe Camporese entre 1818 y 1821, fechas en las que también se construyó el altar mayor. La iglesia fue consagrada de nuevo en 1822. También fue restaurada en 1929 y 2000.
